S.T.A.L.K.E.R. se odehrává ve světě podobném tomu našemu, kde došlo k několika dodatečným událostem, které změnily běh jeho dějin. Jednotlivé partie pak prozkoumávají Zónu – alternativní verzi uzavřené oblasti Černobylské jaderné elektrárny, plné anomálií, relikvií, mutantů a ponurých tajemství.
Teď se po jejím území potulují zmutované subjekty někdejších pokusů a je doslova posetá nejrůznějšími anomáliemi - místy, kde přestávají platit běžné fyzikální zákony. Proměněná Zóna přitahuje rozmanité druhy lidí: od vědců usilujících o odhalení jejích tajemství přes zanícené následovníky Monolitu – řádu bojovníků s vymytými mozky, kteří Zónu údajně „střeží“ před vnějšími vlivy – až po znepřátelené frakce Povinnost a Svoboda s vlastními názory nejen na samotnou Zónu, ale také na její budoucnost. Kromě nich se v Zóně objevují také obyčejní obchodníci nebo bandité, kteří se v této nebezpečné lokalitě snaží přijít k výdělku.
Vy, hráči, se ujmete rolí stalkerů: průzkumníků, lovců lidí a dobrodruhů pohybujících se v oblasti Zóny. Většina jich sem přišla s vidinou snadno získaných peněz a v honbě za podivuhodnými artefakty – obyčejnými předměty, které díky působení anomálií získaly různé schopnosti. Motivace dalších je mnohem osobnějšího rázu. Přišli, aby tu našli zázračný lék pro své milované, nebo jen ukázali sobě i okolnímu světu, že dokážou přežít všechno, co jim Zóna postaví do cesty.
S.T.A.L.K.E.R.: Desková hra je plně kooperativní příběhovka pro 1–4 hráče, založená na postupném odhalování herního plánu. V průběhu kampaně se střídají dvě části: Průzkum Zóny a Mise.
Průzkum Zóny – Než vyrazíte do akce, máte možnost prozkoumat okolí, potkat nové postavy a připravit si vybavení, abyste byli na nadcházející výzvy co nejlépe nachystaní.
Mise – Srdce celé hry. Vyslaní stalkeři se utkají s nepřáteli, překonají smrtící anomálie, získají cenný lup a hlavně se pokusí splnit cíl mise. Každá mise má svou vlastní mapu složenou z modulárních dílů.
Hru si můžete užít jako napínavou kampaň, nebo ji hrát po jednotlivých scénářích.